三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型万博体育(中国)官方网站，预后较差且转换倾向高。尽管越来越多的商议标明，特殊脂质代谢能促进肿瘤细胞的发生、定植和转换，但转换性癌细胞的脂质构成特征合特殊脂质代谢对转换的影响机制仍未完满了了。此外，脂质筏在细胞信号平台中起着要道作用，但特殊脂质代谢物通过影响质膜构成和生物物理特质来换取致癌受体在脂质筏中定位和活性的具体机制也尚不解确。

2024年，重庆医科大学唐曦和柳满然教诲等东说念主的商议团队在《Cancer Research》上发表了题为“ACSL4-Mediated Membrane Phospholipid Remodeling Induces Integrin b1 Activation to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Metastasis”的商论说文。商议标明，ACSL4在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中特殊上调，运转多不充足脂肪酸融入磷脂，导致膜磷脂重塑，促进整合素β1（integrinβ1）和CD47在脂质筏中富集和相互作用，以CD47依赖的状貌激活integrinβ1/FAK信号，从而促进TNBC转换。这一发现揭示靶向ACSL4可能为TNBC患者提供一种潜在的调节战术。

转换性TNBC瘤中磷脂不充足进程升高

为细则转换性TNBC肿瘤的脂质特征，商议团队对小鼠原发性和转换性肿瘤组织进行脂质组学分析，发现转换性肿瘤中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰酒精胺（PE）等磷脂不充足进程显赫升高，多不充足脂肪酸（PUFA）含量加多，尤其是含长链PUFA的磷脂，如PE(16:0/22:6)、PC(16:0/22:6)等。这标明磷脂不充足进程与TNBC肿瘤转换密切联系。

图1 转换性TNBC肿瘤中磷脂不充足度升高

ACSL4与TNBC预后不良联系及转换联系

通过分析联悉数据集和进行本质，发现ACSL4在TNBC细胞中特殊上调，与患者不良预后和转换密切联系。ACSL4抒发增强与N分期、辽阔转换以及患者总体活命率联系。在小鼠模子中，ACSL4缺失会减轻TNBC细胞的迁徙、侵袭才气，减少轮回肿瘤细胞凋一火，裁汰肿瘤在肺和肝的转换背负。这些着力标明ACSL4促进TNBC转换，可看成恶性肿瘤患者的生物标记物。

图2 CSL4 增强与TNBC预后不良联系并促进转换

ACSL4促进TNBC细胞中PUFA-PLs的产生

PLs通过Kennedy经过从新合成，ACSL4可激活PUFA产生酰基辅酶A，并酯化为磷脂。商议发现，ACSL4缺失导致PUFA-CoAs减少，一系列PUFA-PCs和PUFA-PEs裁汰，细胞膜磷脂充足进程加多，流动性裁汰。外源PAPE脂质体可收复ACSL4缺失肿瘤细胞的侵袭、抗失巢凋一火才气和转换背负，这些着力标明ACSL4对TNBC细胞膜中磷脂的构成和生物学特质有伏击影响。

图3 ACSL4促进TNBC细胞中PUFA-PL的产生

磷脂重塑促进ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用

ACSL4联系信号会聚与肿瘤转换信号通路关系，商议发现ACSL4介导的磷脂重塑促进了CD47和ITGB1在脂质筏中的定位和相互作用，但不影响脂质筏的酿成。这标明膜磷脂重塑可能通过影响CD47和ITGB1在脂质筏中的定位来促进肿瘤转换。

图4 磷脂重塑促进ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用

CD47对integrinb1/FAK信号激活至关伏击

整合素β1（ITGB1）的激活对卑劣FAK信号激活起着要道作用。商议发现，ACSL4缺失会减少激活的ITGB1在脂质筏中的定位和卵白质水平，而CD47对膜磷脂重塑介导的ITGB1/FAK信号激活和TNBC细胞侵袭至关伏击，其缺失会减轻ACSL4-多不充足PE轴介导的FAK磷酸化以及TNBC的侵袭和抗失巢凋一火才气，这标明CD47在ITGB1功能中起着要道作用。

图5 CD47对不充足磷脂介导的整合素b1/FAK信号激活至关伏击

靶向ACSL4加多TNBC对化疗的明锐性并约束其滋长和转换

由于ACSL4在TNBC中高抒发且与辽阔转换增强联系，商议还磋商了靶向ACSL4的潜在临床价值。着力标明，靶向ACSL4可加多TNBC对化疗的明锐性，PRGL493与紫杉醇及顺铂会聚使用可显赫减少TNBC的滋长和转换。这为TNBC患者的调节提供了一种潜在的战术。

图6靶向 ACSL4 加多 TNBC 对化疗的明锐性并约束TNBC滋长和转换

唐曦和柳满然教诲团队的商议细则了ACSL4介导的膜磷脂重塑是三阴性乳腺癌（TNBC）转换的要道机制。商议标明，转换性TNBC肿瘤中磷脂不充足进程升高，ACSL4在TNBC细胞中的特殊上调，与患者不良预后和转换联系。ACSL4通过激活多不充足脂肪酸并将其酯化为磷脂，促进PUFA-PLs的产生，影响细胞膜磷脂构成和生物物理特质，进而促进乳腺癌细胞的侵袭、抗失巢凋一火和转换滋长。此外，ACSL4介导的磷脂重塑促进了ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用，以CD47依赖的状貌激活ITGB1/FAK信号，从而促进TNBC转换。

此外，商议还发现靶向ACSL4可加多TNBC对化疗的明锐性，约束其滋长和转换。该商议揭示了ACSL4介导的膜磷脂重塑在TNBC转换中的伏击作用，为TNBC的调节提供了新的潜在战术。

参考文件：Qiu Y, Wang X, Sun Y, Jin T, Tang R, Zhou X, Xu M, Gan Y, Wang R, Luo H, Liu M, Tang X. ACSL4-Mediated Membrane Phospholipid Remodeling Induces Integrin β1 Activation to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Metastasis. Cancer Res. 2024 Jun 4;84(11):1856-1871. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2491. PMID: 38471082; PMCID: PMC11148537.

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